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斯丹德科技

斯丹德科技股份有限公司


  斯丹德科技股份有限公司是老一辈医药学家(包括国家科技进步奖获得者林葆城教授、国际逆流色谱技术委员会原主席张天佑教授、国务院特殊津贴获得者宋朝佑教授、中国神经科学学会原理事长路长林教授、国家医学考试中心原副主任李义祥教授、河南省食品药品监督管理局原副局长张玉新教授)倡议,由海外高层次人才(包括药物制剂新技术国家重点实验室原主任谢福明研究员、加拿大神经心理免疫学首席科学家宋采教授、世界500强企业诺华公司张捷研究员、加拿大国家科学院首席技师王根教授、加拿大McGill大学艾滋病研究中心徐洪涛教授)于2014年成立,注册资金5000万元,主要开展科技成果转化和自然科学研究。

  本公司凝聚了一批经验丰富的基础研究科学家和成果转化工程师,一方面将实验室成果快速转化,另一方面为国内单位引进国际先进技术,形成了“转化—研究—储存”的良性循环。公司成立以来,科技成果产业化近20项(包括引进了外国智力项目2项),初步建成天然产物标准品库,开发出高速逆流色谱仪,获得了省级科技进步奖2项,授权发明专利1项,发表学术论文40余篇,其中SCI收录20余篇。转化的科研成果示例如下:

  1. 麝香酮合成

  麝香酮(3-甲基环十五烷酮)是动物麝香主要成分,能扩张冠状动脉及增加冠脉血流量,对心绞痛有一定疗效;作为香料国际市场需求量极大。我们采用环十二酮扩环法合成,分子蒸馏分离提纯,质量超过了全球最大香料供应商—以色列马克西姆阿甘公司(Makhteshim Agan Industries,世界500强企业)的标准。

  本工艺优点包括①环十二酮价廉易得;②一位引进一个异丁基结构的侧链,扩环适用于合成光活性麝香酮。

  本工艺关键点有①碘化亚钐处理4得双环化合物5;②5稠合键经自由基反应断裂,形成十五元环6, 还原得到麝香酮。

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  2. 龙涎香合成

  香紫苏内酯(decahydro-3a,6,6,9a-tetramethylnaphtho(2,1b)furan -2(1h)-one)是植物香紫苏(Salvia Sclare L.)的主要成分,用于替代天然龙涎香,不仅增香矫味,还提高食品感官。我们生产的香紫苏内酯质量超过了以色列马克西姆阿甘公司的标准。

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  我们已经建立了香料生产基地,经以色列马克西姆阿甘公司,向法国、美国等欧美国家提供麝香酮和香紫苏内酯。  

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  3. 维酶素片标准的提高

  本课题是与新乡恒久远药业有限公司和新乡医学院合作项目,是国际上第一个将聚合酶链反应(PCR)半定量测定用于药品标准来鉴别药品真假的技术。

  维酶素片适用于萎缩性胃炎和食管上皮细胞增生症,是以黄豆为主料,经阿氏假囊酵母菌固体发酵产物制成。原有标准无特异性检测指标,难以区分假药和劣药。本课题增加PCR鉴别阿氏假囊酵母菌,确保原料来源。维酶素片新标准保证了产品真实性,许多拥有国家批件但质量达不到该标准的医药企业停止了维酶素片生产。2015年11月维酶素片出厂价由每瓶(100片)2.5元升到了4.0元。

  维酶素片新标准操作步骤如下:

  ① 引物设计:依据阿氏假囊酵母菌核糖体RNA亚基内26S rDNA序列(GenBank AY046143.1)设计,PCR引物为246bp。

  S1:5’-TTTACCCTACTGATGAATGT;S2:5’-TTGTCAGCCTGCTATGGTTC

  ② 模板DNA提取:适量维酶素片粉,加NaOH,95°C保温;加Tris-HCl液(pH 8.0);离心,取上清液,得DNA模板。

  ③ 对照品制备:阳性对照为阿氏假囊酵母菌菌种,阴性对照为无菌双蒸水。

  ④ PCR反应:反应体积25.0μl,包括dNTP、引物、TaqDNA聚合酶和DNA模板,循环27次。

  ⑤ 电泳检测:上样,电泳,在凝胶成像仪上检视。

  ⑥ 结果判定:样品DNA条带在250bp处有明显条带,亮度应强于DNA Marker 250bp条带。

  连续生产三批维酶素片进行验证,结果均符合规定。


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供试品取样量对阿氏假囊酵母菌PCR反应影响

 

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阿氏假囊酵母菌PCR反应产物基因序列分析

  4. 包裹含药丸芯的缓释微丸技术

  改善肠道(特别是胃酸)对口服产品的破坏,不仅使有效成分的吸收充分,口感良好,还能制成缓释制剂,定时定量释放。

  我们将有效成分与特殊辅料直接制成含药丸芯,包裹隔离衣内层和肠溶衣外层,确保有效成分不被胃酸破坏,在肠道缓慢释放,微丸粒径仅0.8-1.0mm,生物利用度超99%,这种技术称之为“包裹含药丸芯的缓释微丸技术”。

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  ⑴ 奥美拉唑肠溶微丸的制备

  奥美拉唑肠溶胶囊通过抑制胃壁细胞H+-K+-ATP酶来抑制胃酸分泌,促进溃疡愈合,是国际上最畅销的治疗消化性溃疡药。

  该药原研厂家是跨国制药企业,国内产品难以媲美。我们用“包裹含药丸芯的缓释微丸技术” 开发出优于原研厂家的产品,获得了发明专利授权。因此,2010年国家将奥美拉唑肠溶胶囊(14粒/盒)价格由173元降到29.8元,2011年原研厂家退出中国市场。

  创新点1:创立了“活性含药丸芯包裹隔离衣内层和肠溶衣外层”的结构模型,提高了耐酸力和释放度。湖南省食品药品检验所检验显示,我们研发的奥美拉唑肠溶胶囊耐酸力为95%(中国药典>90%),释放度为95%(中国药典>80%)。

  创新点2:直接以原料与辅料直接制备活性含药丸芯,降低了成本。肠溶缓释微丸技术存在的问题:①原料不能与辅料混合物直接制丸,使用了空白丸芯;②药用高分子材料在包衣时易产生静电吸附;③生产批量小,周期长。我们用原料与辅料混合物直接制丸,不用空白丸芯;包衣时加入800目以上的滑石粉,避免产生静电吸附;采用底喷流化包衣,将制备丸芯和上药一步完成,缩短了工时。

  ⑵ 美嘟嘟神奇吸管的开发

  利用钙果和果蔬提取物制备丸芯,包裹隔离衣内层和肠溶衣外层,缓释微丸粒径达3-5nm,4-10分钟缓释,并装入吸管中,制成美嘟嘟神奇吸管。

  美嘟嘟,喝水也美味!吸管放入250ml水(或饮品)中,可吸到营养美味的饮料。

  该吸管富含活性钙和铁(钙果营养成分),低糖、零脂肪,无人工色素,无人工香料,无防腐剂,是儿童健康食品。

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  5. 长效缓释药物水凝胶

  基于热敏感性聚合物在特定温度下溶解度互换特性和生物降解聚合物体内被分解的特点,合成了热敏感性、生物降解、负载药物(或营养成分)水凝胶。

  第一步,合成葡聚糖-乳酸-2-羟乙基-甲基丙烯酸酯聚合物 (Dextran-lactate- 2-hydroxyethyl-methacrylate,DEXlactateHEMA),控制药物释放,在体内可被水解和酶解成无毒的醇与羧酸,使用后不需手术切除;第二步,用羟基取代DEXlactateHEMA上基团生成乙烯基,提高药物稳定性和载药效率;第三步,将N-异丙基丙烯酰胺[poly(N-isopropylacrylamide),PNIPAm]制成低临界溶解温度(Lower critical solution temperature)为32℃的聚合物。最后,利用化学交联法,将DEXlactateHEMA、PNIPAAm和水溶性药物,制备成热敏感性、生物降解、负载药物水凝胶。

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  该水凝胶低临界溶解温度为32℃,<32℃为水溶性,能制成注射剂;>32℃为疏水性,控制药物释放。例如,制成的负载胰岛素水凝胶,溶胀率约30%,负载率82%,完全生物降解,体内外实验均没有毒性;水凝胶植入眼结膜下后,37℃持续释放胰岛素达38天,形成眼部长效释药传输系统,可用于治疗糖尿病视网膜病变。本技术获得了美国、英澳大利亚发明专利授权。

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附图 水凝胶结膜下植入箭头表示注入水凝胶

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  6. 聚戊烯醇应用研究

  聚戊烯醇(Polyprenols)由15-22个异戊烯基单元构成,存在于银杏叶、针叶树种等植物中,与人体多萜醇(Dolichol)结构相似。

  将提取过水溶性成分的银杏叶废弃物粉碎,装入提取罐,用亲脂性溶剂提取、皂化、萃取、沉淀、柱层析,得到含量50%聚戊烯醇油状物;用分子蒸馏技术蒸馏三次,得到纯度>97.5%的聚戊烯醇(附表)。

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  本工艺优点是聚戊烯醇提取率高(>2.0%),纯度佳(>95%),成本低(<1.0万元/公斤),产品已出口澳大利亚、俄罗斯等国家。

  研究表明,聚戊烯醇有抗病毒、免疫调节和抗肝细胞损伤作用,具备开发治疗肝损伤的药品和食品的条件。我们已开发了保肝护肝功能食品(益甘多巧克力),完成了聚戊烯醇原料和软胶囊药学研究,取得了可喜成绩。

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